乙肝的病学原理

乙型肝炎病毒（hbv）为专一的嗜肝病毒，近年由于核酸分子杂交技术的进展，在肝外器官细胞也能检出hbv-dna。通过北京鸭乙肝肝病毒试验研究提供了在肝外细胞复制的证据。人hbv也可能在肝外细胞内复制，有待深入研究。hbv感染者血清经电镜检查有3种病毒颗粒：①dane颗粒（hbv颗粒），外壳蛋白为hbsag，核心含有hbv-dna及hbvdnap（dna-多聚酶）hbcaghbeag；②小球形颗粒；③管形颗粒。后二者为hbv复制过程中过剩的病毒外壳（hbsag），不含核酸。
hbv基因组（hbv-dna）由双链不完全环形结构的dna组成，含3200个核苷酸。由于其宿主范围较小，体外细胞培养分离病毒尚未成功。近年随着分子克隆技术的应用及体外培养细胞系转染的成功，对hbv复制过程有了进一步的了解。hbv-dna分为负链（长链）及正链（短链）所组成。其负链有4个开放读码框架（open reading frame，orf）：①s基因区，由s基因，前s2(pre-s2)基因前s1(pre-s1)基因组成。分别编码hbsag，pre-spre-s1及多聚人血清白蛋白受体（phsa-r）；②c基因区，由前c基因和c基因组成。分别编码hbeag及hbcag；③p基因区，编码hbv-dnap，并具有逆转录酶活性；④x基因区，编码hbxag，并具有激活hbcag基因的作用。
hbv复制过程 hbv基因组虽为双链环形dna，但其复制过程有rna逆转录病毒的特性，需要逆转录酶活性产生rna/dna中间体，再继续进行复制。其过程为：①在由病毒和/或细胞来源的dna-p作用下，正链首先延伸形成共价闭合环状dna（covalently closed circular dna）。②以此为模板，通过宿主肝细胞酶的作用转录成复制中间体。③再以此为模板，通过逆转录酶的作用，形成第一代和第二代dna。此双链dna部分环化，即完成hbv-dna的复制。
hbv突变株研究 由于hbv复制方式有其特殊性，即mrna中间体进行逆转录过程中，由于缺乏校对酶（proofreading engymes）易发生hbv-dna序列内变异。①s区基因突变导致hbsag亚型改变及血清hbsag阻性hbv-dna阳性乙型肝炎，使临床诊断困难。一些人接种乙型疫苗后产生抗-hbs，但仍可被hbv的s区基因突变株感染，而逃避宿主的免疫反应。②前c基因区突变与hbv感染后免疫及重型肝炎发病有关。一般认为乙型肝炎患者hbeag转阴，抗-hbe转阳，表示hbv复制活跃程度减弱，临床症状好转。然而，一些患者当hbeag转阴后，仍有病毒复制及病情进行性发展，其血清中除检出hbsag和抗-hbe外，还可检出hbv-dna抗-hbcigm，肝内hbcag阳性，排除其他致肝损害的原因，提示病情变化与hbv有关。其特点为不易自然缓解，常发展为肝硬化，抗病毒治疗反应差。经研究表明，此类患者系感染了前c基因突变hbv突变株。③p区基因突变可致hbv复制减弱或停止。④x区基因突变可使hbxag合成障碍。近年发现一些hbv感染者抗-hbc始终测不出；有些恢复期患者也测不出抗-hbs，甚至有些患者hbv标志均阴性，但能检出hbv-dna，在肝细胞内和肝细胞膜上存有hbcag和hbsag。将这类患者血清感染黑猩猩可引起典型的肝炎表现。曾有学者称之为hbv2。近年研究表明，这些患者的血清中hbv-dna序列分析，发现s区c区x区有多个点突变，提示hbv2为hbv的突变株。
hbv基因突变株产生的原因，是病毒适应宿主细胞环境和抵抗其免疫反应一种选择，可以发生于hbv自然感染hbv疫苗接种，特异性免疫治疗和干扰素治疗过程中，或者开始初次hbv感染即为一种hbv突变株感染。特异性诊断指标及其临床意义如下： 夏季养生
一.hbsag及抗hbs
hbsag 血清中hbsag阳性是hbv感染的标志。本身具有抗原性，无传染性。但由于hbsag常与hbv同时存在，故认为是传染性标志之一。但须注意，hbv-dna可自x基因区终点起逆向与肝细胞发生整合，整合后的s基因表达较强，不断产生hbsag，整合的hbcag基因组被抑制，不表达hbeaghbcag，在这种情况下，即使hbv已从体内清除，而hbsag仍可持续阳性，从理论上讲，这种hbsag阳性血液并无传染性。急性hbv感染后，血清中首先出现hbsag，整个急性期均可阳性，至恢复期可滴度下降或转阴。如hbsag持续阳性半年以上，称为慢性hbsag携带者（无症状hbsag携带者），可持续阳性达数年。一般认为hbsag滴度与病变程度不成比例。肝功能正常，hbsag滴度高，肝脏可重要病变，若hbsag阴性及dnap阴性，表示无重要传染性。反之，肝功能异常，hbsag滴度不高，肝脏可有明显病变，如有部分肝硬化肝癌患者呈hbsag阴性或低滴度。无症状hbsag携带者或慢性活动性乙型肝炎均可有相同的hbsag滴度变化不能代表病情的轻重，因式分解此不能将hbsag滴度的变化作为判断病情轻重和药物治疗效的指标。健康养生
用免疫电镜及免疫荧光法在肝细胞浆内证实有hbsag，而血清中hbsag阴性，其机制尚无确切解释。已知原因之一是现用的ria检测法，其测试灵敏度为10-5，尚不能测出最低感染量(10-7)，因此有10%假阴性，故对hbsag的判断，以阳性有诊断意义，阴性不能排除hbv感染。近年发现血清中hbv标志均阴性，而在白细胞或肝细胞内检出hbv-dna，说明确定或除外hbv感染不能单凭hbsag是否阳性，应与其他标志结合判断。
hbsag有10个亚型，各亚型间存在不完全的交叉免疫。近年用亚型单克隆抗体研究表明，d和yw和r决定簇可以同时存在于同一病毒抗原颗粒上，形成adwraywradyw和adyr复合亚型。其机制为①不同亚型病毒的双重感染；②单一亚型病毒感染后，有的hbv-dna发生点突变。临床表现病情反复，肝脏损害较重，因而有的hbv感染者血清中同时hbsag阳性抗-hbs阳性。
抗-hbs 为感染hbv或接种乙肝疫苗后产生的一种保护性抗体。抗-hbs在初次感染hbv后6～23周出现，约20%在感染早期出现，进入恢复期在hbsag消失后数月至1年抗-hbs。抗-hbs阳性表示已获得免疫。定量检测抗-hbs的效价，认为抗-hbs效价≥iuml表示有保护性。