关注妊娠高血压

1．一个真实的案例
患者***，女，23岁，因“孕28周，发现3个月，头晕，1个月，于2009-02-11入院。患者有家族史。患者孕17周时到妇幼保健医院常规产前检查，发现血压高，蛋白尿阴性，肝肾功正常，无任何自觉症状。诊断为慢性合并妊娠。给予盐酸拉贝洛尔200mg，bid，血压控制在140-160/90-110mmhg之间。眼底检查无出血及渗出，超声心动检查发现:左心肥大。孕25周后，拉贝洛尔200mg，口服，2/日；血压难以控制，血压水平在170-150/110-120mmhg之间，头晕、明显，给予加用拜心同30mg，1/日，血压仍难控制，经门诊以“慢性高血压合并妊娠”收入院。
入院后，经超声检查首先排除：妊娠、滋养细胞疾病，肾实质疾病，动脉血管疾病；经化验检查排除内分泌疾病等。确诊“慢性高血压合并妊娠”。
在孕30周时，血压更难控制，持续维持在200-170/130-120mmhg之间，心率在100-120次/分，患者颜面部浮肿明显。超声检查发现胸腔少量积液；化验检查发现尿蛋白2 ，肝肾功及电解质正常。呈现出重度妊娠高血压综合征系列表现，但未出现头痛、眼花、恶心、胃区疼痛及呕吐等先兆子痫症状。鉴于孕妇可能出现脑血管意外，心、肝、肾功能受损，，胎死宫内的风险，反复与患者本人及家属交待病情，建议终止妊娠，但患者家属及本人坚决要求保胎，接受一切必要治疗，并签署保证书备案。
在孕31 1周时，晨起血压在180-140/120-90mmhg之间，患者颜面部浮肿、头晕明显，超声检查发现胸腔、腹腔均有少量积液；化验检查发现尿蛋白定量达13.4，酸543umol/l，尿素氮10.40umol/l，肝功及电解质正常。再次以病危与家属谈话，建议终止妊娠，以避免发生严重恶性后果。家属再次强烈要求继续维持。当日再次给予盐酸乌拉地尔75mg 生理盐水250ml持续静滴，8-10滴/分钟；25%硫酸镁30ml 5%葡萄糖水500ml持续静滴，29滴/分钟，连续重复3次，共给予硫酸镁22.5g，输液中壶入速尿20mg、白蛋白10g。
在孕31 3周时，患者凌晨血压达220/120mmhg，并出现头晕，肝肾功及尿蛋白检查均提示脏器功能出现损害，这些症状表示病情进一步恶化，特别是颅内病变进一步发展，预示可能发生先兆子痫。遂于当日15时39分行剖宫产手术，顺产一男婴。
一个妊娠高血压患者，直接影响两代人生命安危，牵动几代人的悲喜情思，其社会影响波及的范围更是难以估量。妊娠高血压综合征定义为妊娠20周后，孕妇发生高血压，蛋白尿及水肿称为妊娠高血压综合征。如果只是血压升高，而无蛋白尿出现，称为妊娠高血压。当病情进一步发展，血压高达160/110mmhg或更高，24小时内尿蛋白量达到或超过5g，可有不同程度的水肿，并有一系列症状出现，为重度妊娠高血压综合征。
重度妊娠高血压，往往可导致肾功能障碍、脑血管意外、、胎儿宫内发育迟缓、胎儿窘迫等严重的母婴并发症。由于某些治疗高血压的药物对孕妇和胎儿会产生一定影响，所以，妊娠高血压患者用药时必须慎重选择。虽然在本病例中有些临时的用药措施是禁忌的，但面对患者处于血压居高不下的危险境地又坚决要求继续妊娠的两难境况下，为了首先保证孕妇生命安全，努力避免患者出现、脑水肿、心衰、或胎盘早剥的风险，在已知有的药物因缺少临床资料，其妊娠安全性被fda分级为c或d级，为了将血压降至相对安全目标范围，也不得不被列为选择对象。这此情况之下，循证医学证据将是医生做出决策的重要参考依据，并只能在与家属充分协商、阐明利弊关系，在做好多方面准备和监测的前提下，谨慎行事。
3．妊娠高血压的病因学说和病理改变
子宫-胎盘缺血学说：认为妊娠高血压系由于子宫张力增高，影响子宫的血液供应，造成子宫-胎盘缺血、缺氧所致血管痉挛。易发生于初孕妇、妊娠、羊者。此外，全身血液循环不能适应子宫-胎盘需要的情况，如孕妇有严重、慢性高血压、等，本病发病机会增加。
神经内分泌学说：肾素-血管紧张素-前列腺素系统的平衡失调可能与本病的发生有一定关系。过去认为妊娠高血压患者的血循环内有大量肾素，从而使血管紧张素含量增加，atⅱ使血管收缩，使血压升高。然而，近年来已证实妊娠高血压患者血浆内肾素及atⅱ含量均较正常孕妇低，特别是重症患者的含量更低。因此，认为妊娠高血压的发病可能与机体对atⅱ的敏感性增强有关。
已确认前列腺素e2具有拮抗atⅱ在血管壁肌纤维的作用而使血管扩张及前列腺素f2a具有较强的血管收缩作用。近年来又发现前列环素及血栓素a2对妊娠高血压的发病可能更具有重要意义。pgi2具有抑制血小板凝集及增强血管扩张作用；txa2则具有诱发血小板凝聚及增强血管收缩作用。正常妊娠时，二者含量随妊娠进展而增加，但处于平衡。妊娠高血压时，pgi2量明显下降，而txa2量增高，从而使血管收缩、血压升高并可能引起凝血功能障碍。有资料表明，pgi2的减少先于妊娠高血压临床症状的发生，提示pgi2的减少可能参与妊娠高血压的发生。
免疫学说：从免疫学观点出发，妊娠被认为是成功的自然同种异体移植。正常妊娠的维持，有赖于胎儿与母体间免疫平衡的建立与稳定。从妊娠高血压的免疫学研究发现，母体血浆的igg、补体价均低下，而夫妻间组织相容性抗原不相容增高。这种hla不相容可能与妊娠高血压的发生有一定关系。有资料表明，妊娠高血压患者hla抗体的检出率明显高于正常妊娠。然而，不是每一例妊娠高血压患者均能查出hla抗体，甚至有重症患者检不出hla抗体。因此，本病与免疫的关系仍未完全明确。
慢性学说：妊娠高血压时，特别是重症患者有出血倾向，有各种凝血因子不同程度的减少及纤维蛋白原降解产物明显增高，肾脏病理检查发现肾小球血管内皮细胞及基底膜有前纤维蛋白沉着以及胎盘梗死等慢性dic所致的改变。但dic是本病病因还是结果，尚难判明。
血浆内皮素学说：内皮素是血管内皮细胞分泌的一种多肽激素，是强有力的血管收缩因子。et与txa2和血管内皮细胞舒张因子与pgi2，正常时保持动态平衡，控制机体的血压与局部血流。妊娠高血压时，患者体内调节血管收缩的et和txa2增加，而调节血管舒张的edrfs和pgi2却减少，使血管收缩与舒张的调节处于失衡状态。
低钙血症与妊娠高血压：近年认为妊娠高血压的发生可能与缺钙有关。有资料表明，人类及动物缺钙均可引起血压升高。妊娠易引起母体缺钙，导致妊娠高血压发生，而孕期补钙可使妊娠高血压的发生率下降。因此，认为缺钙可能是发生妊娠高血压的一个重要因素，其发生机理尚不清楚。
不管哪一种学说，妊娠高血压的主要病理改变是全身小动脉痉挛。患者有血液浓缩和血容量明显减少，胎盘血流量减少，因而子宫胎盘血流灌注减少，胎盘床存在着急性动脉粥样硬化性改变；多数酶活性显著下降，特别是有关糖酵解酶活性降低，致使葡萄糖利用率降低，使胎儿对氧和营养物质摄取受到严重影响，致使胎儿宫内生长迟缓、、胎死宫内或死产以及胎盘早期剥离的发生都与妊娠高血压的严重程度正。
4.妊娠高血压的临床表现与实验室检查
心脏的临床表现为：在重度妊娠高血压基础上，出现心脏前负荷即舒张末期心室容量不足表现：尿量减少、脉搏加快。此时不宜扩容治疗，否则可致肺动脉高压、急性而有全心衰竭表现；体检时心率可达160～180次/分，心尖区闻及ⅱ～ⅲ级收缩期杂音或奔马律，两肺有湿簦x线胸片可见心脏扩大，肺纹理增粗；心电图示有st段压低和t波倒置。心力衰竭先兆的表现为轻度咳嗽或夜间呛咳，易被忽视，误认为上呼吸道感染。
脑血管的临床表现为：并发脑溢血的妊娠高血压患者在发病前数天或数小时内有以下前驱症状：头痛、或，运动或感觉障碍，视力模糊，脑血管意外一旦发生，则可头痛、加剧，有喷射性呕吐、大小便失禁、偏瘫、意识模糊或、局限性或全身性抽搐、瞳孔缩小或两侧不等大、对光反射消失。
肾功能衰竭的临床表现：典型的病程可分3期：少尿期的表现为：①高血压；②水潴留或水肿；③心力衰竭或急性；④高血钾及相应的；⑤高血镁；⑥。多尿期：当由少尿期进入多尿期时，如尿量开始超过每日400ml即可算进入多尿期。尿量可为缓慢递增或突然骤增，为期可长达2～3周。本期尿量虽多，而氮质潴留等症状可以仍然存在甚或继续加重。在多尿期常伴有脱水、低钠、低钾等严重水盐代谢紊乱，所以必须特别注重。恢复期：尿量恢复正常，症状好转或消失。这些病人病情较轻，治愈率亦较高，由于有时临床表现不明显而被漏诊，致引起严重并发症，甚至延误抢救时机而危及病人。
hellp综合征：典型的临床表现为乏力，右上腹部不适或疼痛，最近体重过度增加及其他一些描述的症状和体征。少数病人可有、视力模糊、低血糖、低血钠及肾源性。患者常因子痫抽搐、牙龈出血和右上腹或腹侧部严重疼痛及而就诊，也可有恶心、呕吐及或便血者。
实验室指标变化：妊娠高血压患者常呈轻、中或重度，但网织红细胞>
0.005～0.015，外周血涂片可见异形红细胞、钢盔形红细胞、棘红细胞、裂红细胞与三角形红细胞碎片。血小板计数600iu/l者，必须测血纤维蛋白原及纤维蛋白降解产物，并需监测凝血酶原时间和部分凝血活酶时间。常规查血小板及肝功能，有异常者应考虑hellp综合征。
5.基于临床证据的用药指南
美国食品与药物管理局根据药物的胚胎毒性将妊娠妇女用药安全性分a、b、c、d、x共5类：a类药物，经孕妇的对照研究显示对胎儿无害；b类药物，设对照组的动物研究未显示有胚胎毒性，但尚无完整的人类研究资料或者动物对照研究中发现有胚胎毒性但在设对照的人体研究中未显示有胚胎毒性；c类药物，设对照组的动物研究未显示有对胚胎有不良影响，但未进行人体研究或尚无设对照的人体或动物研究；d类药物，设对照的人体研究中显示对胚胎有不良影响，但是用药的利大于弊。x类药物，妊娠妇女禁用。
妊娠高血压一线用药是甲基多巴，二线药物包括α-和β-受体阻滞剂，可与一线药物联合使用，以降低一线药物剂量过大所致的副作用。
6.妊娠高血压临床用药方略
对原来即有轻度高血压应在受孕前或在证实妊娠后停服抗高血压药物。
对原来有中度高血压的病人，应采用甲基多巴治疗。甲基多巴是妊娠期常用的降压药物，也是惟一长期随访至儿童期，并证明是安全的药物。使用方法为每天口服3次，每次250毫克，并可增加至2g/d或。应注意观察出现过度嗜睡、抑郁和综合症的副作用。病人应监测血压，并且每月定期进行肾功检查、b超监测胎儿生长发育。胎儿应选择在38周或更早时给予分娩。
对原先有重度高血压的病人必须立即进行评估：尿素氮、肌酐清除率、尿总蛋白量，眼底动脉检查。如果病人有强烈的继续妊娠愿望、并且认为值得，必须使用二线药物α-，β-受体阻滞剂。胎儿的生长发育与血容量有关，利尿药物会降低母体的有效循环血量，所以利尿药物的应用导致低血容量会增加胎儿的危险。
7.以药理学与循证医学证据探讨临床用药
本案患者入院前曾短时间给予“硝本地平10mg，含服，4/日”或“拜心同30mg，1/日”，“氢氯噻嗪25mg，口服，1/日”。患者自孕28周入院以后持续给予：“酚妥拉明60-300mg 生理盐水250ml/日，10-16滴/分钟，持续静滴，共用4天”；“自剖宫产前2周，静脉输液过程中，每日给予呋塞米注射液20-40mg快速滴入，共用13天”；人血白蛋白10g 生理盐水100ml/日，持续静滴12天”；“25%硫酸镁30-90ml 5%葡萄糖水500ml/日，29滴/分钟，持续静滴14天”；盐酸乌拉地尔25mg 生理盐水45ml，8-10滴/分钟，2-3次重复/日，持续静滴，直至孕31 3周施行剖宫产手术后11天，共用27天。
硫酸镁本药使用与妊娠高血压综合症，有效降低血压，防治先兆子痫及子痫首选。但应注意的是，本药静脉注射后完全透过胎盘屏障，胎儿的血药浓度与母亲的血药浓度相等，可以引起新生儿高镁血症，表现为新生儿肌张力低，吸吮能力差，不活跃，哭声小，少有呼吸抑制现象。用药时须注意观察病人意识、脉搏、血压、呼吸、肌张力和膝腱反射，并做心电监护和血镁测定。产前两小时不应使用本药。
酚妥拉明为α肾上腺受体阻滞药，对α1受体的阻滞作用为α2受体的3-5倍，由于其α2受体的阻滞和反射性快心率作用部分对抗了降压作用。由于其降低外周血管阻力，使心脏后负荷降低，心排血量增加，还可用于治疗心衰。该药对妊娠高血压患者用药的安全性和有效性尚不明确。不良反应有、、、恶心、诱发溃疡病等，注射时可引起严重心动过速、和等。曾有孕妇做降压试验时致死的个案报道，fda对本药的妊娠安全性分级为c级。
盐酸乌拉地尔为α-肾上腺受体阻断药，具有外周和中枢双重降压作用，降压幅度与剂量，无耐受性。其外周作用主要阻断突触后α1受体，同时也有较弱的突触前α2受体阻断作用，阻断儿茶酚胺的苏血管作用，使血管扩张，显著降低外周阻力。中枢作用主要通过激动5-羟色胺受体，降低延髓心血管中枢的交感反馈调节而降压。不良反应为头晕、头痛、恶心、疲乏、心悸、、瘙痒、失眠和直立性低血压等，因其对妊娠期间用药的安全性和有效性缺乏资料而被列为孕妇及哺乳期妇女禁用。
人血白蛋白作为一种扩容剂使用。扩容的指征：红细胞压积35％，尿比重1.020，尿量≥30ml/h，血黏度比值≥3.6，血浆黏度比值≥1.6。其中红细胞压积最为重要。因妊娠期血液呈高凝状态，血容量增加30％，加之妊娠高血压综合征时全身小动脉痉挛，心脏负担过度，扩容应该谨慎从事，必须正确选择扩容剂，严格掌握扩容指征及禁忌。凡是心脏负担过重、、视网膜水肿、全身性水肿或尿量少于25ml/h者不能扩容。
氢氯噻嗪/呋塞米氢氯噻嗪为噻嗪类利尿剂，能通过胎盘屏障，亦可自乳汁分泌，fda对本药的妊娠安全性分级为b级或d级；呋塞米为强效髓袢利尿药，强力增加水和电解质的排泄，能通过胎盘屏障动物实验表明本药可致、胎仔肾盂积水，使胎仔死亡率升高，增加胎儿的危险，导致电解质紊乱。fda对本药的妊娠安全性分级为c级，对妊娠或哺乳期妇女原则上不宜服用。
硝苯地平为钙离子通道阻滞剂中抗高血压药物的代表。药理毒理学研究显示：该药在啮齿类动物实验中发现有致畸胎作用；人体研究经舌下含化可引起母亲严重低血压和胎儿抑制，孕期妇女不宜使用。fda对本药的妊娠安全性分级为c级。